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【本資訊由中國(guó)糧油儀器網(wǎng)提供】 隨著生物技術(shù)的迅猛發(fā)展,生物活性物質(zhì)不斷被利用,利用轉(zhuǎn)基因的宿主體(原核和真核)細(xì)胞生產(chǎn)的活性物質(zhì)作為藥物已應(yīng)用于臨床,國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的已逾50種,正在開(kāi)發(fā)的數(shù)量達(dá)幾百種其中,大部分是蛋白質(zhì)和活性多肽蛋白質(zhì)分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其活性影響活性的因素很多,主要有兩方面,一是結(jié)構(gòu)因素,包括分子量大小,氨基酸組成,氨基酸序列,有無(wú)二硫鍵,二硫鍵位置,空間結(jié)構(gòu);二是蛋白質(zhì)分子周?chē)�的環(huán)境因素,蛋白質(zhì)!多肽受復(fù)雜的物理!化學(xué)因素影響而產(chǎn)生凝聚!沉淀!水解!脫酰氨基等變化國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市的基因工程藥物和疫苗有20多種,大部分是凍干制劑,原因就是凍干制劑能長(zhǎng)期保持蛋白質(zhì)!多肽的活性因此,在新藥的研發(fā)過(guò)程中,凍干技術(shù)是重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。 
    在加入WTO后,全球一體化,市場(chǎng)開(kāi)放,藥物二次加工市場(chǎng)發(fā)展迅速,藥物外包加工(Outsourcing)早已成為歐美制藥工業(yè)的一種慣例據(jù)報(bào)道,2003年全球藥物外包市場(chǎng)達(dá)300億美元,2004年估計(jì)達(dá)340~350億美元制劑外包約占整個(gè)藥物外包市場(chǎng)的26%,其余為原料藥外包加工20世紀(jì)90年代后,委托加工原料藥(訂單加工原料藥)已被技術(shù)要求更高的/提高原料藥的加工檔次0所代替,即大公司將其開(kāi)發(fā)的新藥(原料藥)交給具有很強(qiáng)科技實(shí)力的科研開(kāi)發(fā)型公司,由后者將新藥(尤其是蛋白質(zhì)/多肽類(lèi)藥以及抗病毒藥!抗癌藥等等)加工成適合作為納米級(jí)制劑!凍干粉針!口腔快溶片!氣霧/干粉吸入劑,以及其他新穎給藥途徑的原料藥這一方式成為/藥物二次加工的新目標(biāo)凍干針劑是其中一項(xiàng)重要的技術(shù)產(chǎn)品,如荷蘭的DSM公司,它是歐洲著名的藥物二次加工大企業(yè),擅長(zhǎng)加工抗生素原料藥的凍干粉針劑2004年,投資6200萬(wàn)美元擴(kuò)大凍干粉針劑生產(chǎn)能力(11臺(tái)超大型凍干機(jī),每臺(tái)占地30多m2),成為歐洲最大的粉針劑生產(chǎn)公司加拿大的PATHEON公司是北美主要的藥物二次加工企業(yè),主營(yíng)代加工凍干粉針劑該公司與意大利合作在意大利建立一個(gè)大型的凍干粉針劑生產(chǎn)基地,一臺(tái)大型凍干裝置占地271m2，可見(jiàn)凍干技術(shù)不但作為基因工程藥物生產(chǎn)的一個(gè)重要環(huán)節(jié),而且其技術(shù)的優(yōu)勢(shì)可以發(fā)展成為一個(gè)產(chǎn)業(yè)。 
    本文將結(jié)合基因工程的多肽和蛋白質(zhì)藥物的凍干針劑生產(chǎn),結(jié)合本中心的中試工作,進(jìn)行討論,供同行參考。 
    1冷凍干燥技術(shù)的原理和應(yīng)用 
    （1）原理 
    冷凍干燥是指將藥品在低溫下凍結(jié),然后在真空條件下升華干燥,去除冰晶,待升華結(jié)束后再進(jìn)行解吸干燥,除去部分結(jié)合水的干燥方法該過(guò)程主要可分為藥品準(zhǔn)備!預(yù)凍!一次干燥(升華干燥)!二次干燥(解吸干燥)!密封保存等步驟圖1所示縱坐標(biāo)為氣壓,橫坐標(biāo)為溫度,0℃(實(shí)際為0.001℃)為三相點(diǎn),表示水以液體存在時(shí)的最低大氣壓,低于該點(diǎn)氣壓,水只能以冰或蒸氣存在,也就是在此時(shí)升溫時(shí),水只能從冰直接變成蒸氣,冷凍干燥就是遠(yuǎn)低于該氣壓(高真空度)下干燥水分的,通常在66~133Pa真空度和-25℃以下,才能保證冷凍干燥順利進(jìn)行。 
    （2）優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn) 
    冷凍干燥與其他干燥方法相比,有以下優(yōu)點(diǎn): 
    1)藥液在凍干前分裝,分裝方便!準(zhǔn)確!可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化; 
    2)處理?xiàng)l件溫和,在低溫低壓下干燥,有利于熱敏物質(zhì)保持活性,可避免高溫高壓下的分解變性,以實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)不會(huì)變性; 
    3)含水量低,凍干產(chǎn)品含水量一般在1%~3%,同時(shí)在真空,甚至可在通N2保護(hù)情況下干燥和保存,產(chǎn)品不易被氧化,有利于長(zhǎng)途運(yùn)輸和長(zhǎng)期保存;
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